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    脑卒中是人类死亡第三大原因，其中不明原因脑卒中高达40％。在美国每年有80万人患脑卒中，其中10％～40％是不明原因脑卒中，而在不明原因脑卒中患者中50％有卵圆孔未闭（PFO），因此每年有4～16万脑卒中患者与PFO有关。有关有不明原因脑卒中的PFO患者是否应该行经导管封堵术治疗，以防止再次脑卒中发生，目前尚有争议。因此本文就该方面问题进行文献回顾，以提高认识。

１、PFO与不明原因脑卒中存在因果关系

　　　Lechat和 Webster等1988年的报道认为PFO与不明原因脑卒中的关联性是独立。尽管有些研究，如Petty等所进行的一项病例对照研究不能重复出这些结果，但大多数的研究，比如前瞻性研究PICSS及病例对照研究的荟萃分析显示强烈支持PFO与不明原因脑卒中风险的关联性。荟萃分析显示，无论是年青或老年患者组，多因素分析调整年龄、斑块厚度、冠心病及高血压等因素影响后，PFO仍是不明原因脑卒中独立危险因素。有很多的病例报道，在PFO局部发现有血栓，这充分支持矛盾性血栓发生栓塞的病理生理机制。有学者提出的经济舱脑卒中综合征，观察到PFO患者长途飞行后短时间内发生不明原因的卒中。这些证据充分说明PFO相关的不明原因脑卒中不但具有生物学似真性，而且还有时间顺序性。反映PFO与不明原因脑卒中生物梯度充分证据，主要是PFO的大小与不明原因脑卒中风险有相关性。有研究表明不明原因脑卒中的PFO患者的PFO平均直径明显大于无不明原因脑卒中的PFO患者。在静息时存在右向左分流的PFO患者与对照组比较，有更高的不明原因脑卒中率。

　　　总之，PFO与不明原因脑卒中存在关联的一致性、高相关性、生物学似真性及事件时间顺序性，并且存在生物梯度。因此，PFO与不明原因卒存在可能的因果关系。这些资料说明PFO是不明原因脑卒中的独立危险因素，矛盾性血栓是PFO引起不明原因脑卒中的病理生理机制中的决定性因素，PFO与不明原因卒可能的因果关系强烈支持PFO封堵以消除矛盾性血栓的病理解剖基础。

２、PFO患者不明原因脑卒中内科治疗后复发危险性高

　　　PFO患者不明原因脑卒中复发的风险决定次级预防措施(药物或PFO封堵)的价值。有研究对PFO患者不明原因脑卒中后进行抗血小板或口服抗凝剂等内科治疗观察，发现第1年脑卒中或TIA复发危险度是3.4％～12％。Homma 和Sacco总结了9个PFO患者不明原因脑卒中后内科治疗结果，总计有943例病人，每年脑卒中或TIA复发危险度为4.2％，脑卒中、TIA复发或死亡危险度为4.9％。而正常人群脑卒中发生率估计为每年大约1％。长期口服抗凝剂能降低脑卒中风险，但给患者带来麻烦及大出血风险，期待能用最好的替代预防方法进一步降低脑卒中复发风险。Mast报道了581例有各种房间隔异常的不明原因脑卒中，每天阿斯匹林300 mg，4年脑卒中或TIA复发危险度分别为：房间隔正常者6.2％，单独PFO者5.6％，PFO 合并ASA者19.2％。作者认为单独PFO者与房间隔正常者相比，脑卒中或TIA复发率是低的，但PFO 合并ASA者单用阿斯匹林不足以达到保护作用，需要更好预防策略，比如PFO封堵。

３、PFO患者不明原因脑卒中次级预防措施的利与弊

　　　尽管内科治疗无介入治疗风险，但有一定副作用，最主要是出血并发症。在PICS和WARS研究中严重出血发生率是每年1.5～2.2％，并且阿斯匹林和口服抗凝剂组间无明显差别。小的出血更加常见，每年9～23％，并且口服抗凝剂更易发生。内科治疗的另一个缺点是病人的依从性差。在CREDO试验中只有61％病人能坚持服用两种抗血小板药物到1年。口服抗凝剂依从性更差，因为经常要测INR，并且也受饮食影响，还要考虑一些禁忌证情况，如妊娠。

　　　PFO封堵术消除了矛盾性血栓的解剖基础，患者不须要长期内科治疗，并且PFO封堵术的安全性有保障，并发症发生率低。有1个包括11个PFO封堵临床研究的总结分析，共有1970例病人，TIA发生率0.2％,心包填塞发生率0.3％,封堵器脱落发生率为1.1％, 穿刺点局部并发症发生率 1.5％。PFO封堵临床荟萃分析显示，次要并发症发生率7.9％，严重并发症（如心脏压塞、需要外科干预、肺栓塞、死亡等）发生率为1.5％。

　　　矛盾性血栓次级预防措施既可用内科治疗，也可用PFO封堵术。综上所述PFO封堵术可能是次级预防更好的选择。

４、有不明原因脑卒中的PFO患者内科治疗与封堵术的比较

　　　评价内科治疗和PFO封堵的临床研究包括无对照研究、比较性注册登记、临床荟萃分析和前瞻性随机临床试验。Wöhrle最近PFO患者临床治疗的总结报道，包括8内科治疗个临床研究（共有998例病人），以及12个PFO封堵临床研究（共有2016例），结果显示，PFO封堵者每年脑卒中或TIA发生率为1.3％，明显低于内科治疗组发生率（5.2％），与无PFO病人相似。还有1个临床荟萃分析，比较了10个PFO封堵临床研究（有1355例病人）与6个内科治疗研究（895例病人），结果发现，PFO封堵者每年脑卒中发生率为0.4％、TIA 发生率为1.4％、脑卒中及TIA发生率为1.9％，均明显低于内科治疗组脑卒中(3.1％)、TIA 发生率(2.6％)、脑卒中及TIA总发生率 (5.8％)。

　　　目前随机临床试验CLOSURE I结果已发表。CLOSURE I比较PFO封堵与内科治疗对于伴有PFO的不明原因脑卒或TIA患者预防复发效果。这个临床试验入组了909例患者，第一终点是复合终点，包括2年随访期间卒中或TIA、最初30天死亡和31天至2年随访期间的神经病学原因死亡。结果发现，两种治疗方法对患者的卒中、TIA或死亡风险无明显差异，PFO封堵组（447例）与内科治疗组（462例）第一终点事件累积发生率分别是5.5％和6.8％，其中卒中是2.9％和3.1％、TIA是3.1％和4.1％，无死亡病例，但PFO封堵增加了患者主要血管事件（3.2％）和房颤（5％）的风险，2年随访期间两组患者3％卒中发生率远低于预测值，并且卒中都有明显神经病因而非PFO。CLOSURE I 临床试验有如下不足：①由于PFO封堵器标签外（off-label）广泛临床应用，CLOSURE I 入组患者严重受影响，最后不得削减了原定的入组临床病例数，临床试验历经5年才完成。②有PFO封堵强适应征的不明原因脑卒或TIA患者没能入组，而直接进行PFO封堵术，在一定程度上影响了CLOSURE I 入组患者在目标人群中的代表性。③CLOSURE I 纳入标准过于宽泛，甚至一些有病因脑卒中的PFO患者也纳入，如由细小脑动脉病变所致的腔隙性脑卒中（lacunar stroke），因此，在CLOSURE I中，PFO封堵并没有得到预期的临床益处，并且降低了总体事件发生率和评估PFO封堵术效能。

　　　综上4方面所述，现有的证据及共识强烈支持PFO与不明原因脑卒中的因果关系,其中矛盾性血栓是其病理生理机制的关键因素。目前无对照研究、比较性注册登记及临床荟萃分析等临床研究结果表明，与内科治疗相比，PFO封堵术有较低的不良事件发生率。而目前唯一的随机临床试验 CLOSURE I结果并没有显示出PFO封堵术比内科治疗的优势，但由于大多的脑卒中高危PFO患者接受了随机临床试验外的PFO封堵术，随机临床试验入组病例主要是低危病例，可能造成随机临床试验结果出偏倚，减少了不同治疗方法对临床事件潜在差异影响。因此，PFO封堵术仍是一个有价值的治疗方法，特别是高危患者，因为它针对矛盾性血栓产生的解剖基础而阻断右向左分流通道，避免长期内科治疗，当然，还期待有前瞻性随机临床试验证据支持。