作者：杨跃进
经导管主动脉瓣置入（TAVI）介入技术，是用介入的方法置入人工主动脉瓣膜的新技术，由法国的Criber医生于2002年首次报道，为失去外科手术机会（如>80岁）的严重主动脉瓣狭窄（AS）患者的治疗带来了希望, 也掀开了心血管病介入治疗史上新的一页。此后10年来，随着器械的改进和经验的积累，TAVI技术不断完善，在近40个国家的500多个心脏中心相继展开，手术总例数已超过9万例。特别是经过一系列注册研究及随机对照研究相继证实了其有效性、可行性和安全性后，TAVI技术已经成为不能外科换瓣的严重AS患者首选治疗方法。临床上TAVI使用人工生物瓣膜主要是球囊膨胀置入的Edwards Sapien（美国爱德华公司）和自膨胀置入的CoreValve（美国美敦力公司）两种。TAVI技术在国际上已经取得了令人瞩目的进步，在我国已有初步应用，前景同样广阔。
主动脉瓣球囊成形术（BAV），最早于上世纪80年代应用于临床治疗主动脉瓣狭窄，能降低跨瓣压差和改善临床症状，在治疗青少年和较年轻的成人AS方面曾经发挥着重要作用；但对于老年AS患者疗效差，多在术后6～12月内症状复发，不能替代AS的标准治疗，即外科主动脉瓣置换术（AVR），仅作为一项姑息治疗手段。尽管如此，BAV对AS机械梗阻的血流动力学状态及临床症状有即刻改善作用， TAVI时代，已是TAVI手术的重要组成部分，且有望成为外科不能实施瓣膜置换的急、重症AS患者急诊救治手段，以及向外科AVR或TAVI过渡的桥梁。
一、经导管主动脉瓣置入术发展现状
1、患者显著获益
TAVI介入技术，是针对老年人AS发生率高（欧美≥75岁人群中达4.6％），预后较差，很多错过了外科换瓣手术机会的残酷现实和问题，才得以诞生并迅速发展起来的新技术，主要适应症仍是不能外科换瓣治疗的严重AS患者，如老年( >80岁）患者。经股动脉（TF）是首选途径，而经心尖（TA）、经锁骨下、腋动脉、主动脉（TAo）、颈动脉途径已经成为TF的替代途径。目前, 根据临床TAVI所使用的EdwardsSapien（牛心包瓣膜）和CoreValve（猪心包瓣膜）的研究结果表明，TAVI与保守治疗相比，能使AS患者显著获益。
1）显著降低病死率，疗效等同外科换瓣手术。使用Edwards瓣膜，在美国完成的多中心、随机对照研究—PARTNER I包括IA（n=699）和IB（n=358）两个队列。PARTNER IB研究比较了TAVI和标准治疗（包括主动脉瓣球囊成形术）对不能行外科换瓣手术的AS患者（平均年龄83岁）的疗效，结果TAVI能大大降低术后1年和3年的全因死亡率（30.7％ vs. 50.7％，P<0.001；54.1％ vs. 80.9％，P<0.001）。PARTNER IA研究则比较了TAVI和外科主动脉瓣置换术（Aortic Valve Replacement, AVR）对外科AVR手术高危的AS患者的疗效，结果二者死亡率相似（1年：24.2％ vs. 26.8％，P=0.44；2年：33.9％ vs. 35.0％, P =0.78）。而AVR较TAVI出血风险更高（29.5％ vs. 19％, P =0.002）。几个大型注册研究也显示出Edwards 瓣膜经股动脉（TF）和心尖（TA）途径的TAVI有良好的近、中期疗效。其中SOURCE研究是迄今为止使用Edwards瓣膜的最大注册研究，入选来自32个欧洲中心的1038例患者（平均年龄82岁），其中TF患者463例，TA 575例。TA组欧洲心脏手术风险评分（EuroSCORE）高于TF组（29.1％ vs. 25.7％，P<0.001），两组手术成功率分别为92.7％和95.2％，30天死亡率分别为10.3％和6.3％，1年总生存率为76.1％，其中TA组为72.1％，而TF组为81.1％。该研究最大的局限性在于超过70％的参与中心之前没有TAVI经验，而且没有核心实验室负责集中分析所有不良事件。就CoreValve而言，Ussia等近来公布了ADVANCE 注册研究3年随访结果。从2010年3月至2011年7月，44个有经验的（之前实施>40例手术）中心共入选1015例患者，平均欧洲心脏手术风险回归评分（logistic EuroSCORE）为19.2％，TAVI术后30天和6个月死亡率分别为4.5％和12.8％，心脏性死亡率分别为3.4％和 8.4％。
4项使用CoreValve和Edwards的混合性注册研究中，UK注册研究（n=870）随访期限最长，2年生存率为73.7％。FRANCE 2是最大的注册研究（平均年龄82.7岁），共入选3195例患者，代表了TAVI器械在高危患者中真实应用现状；CoreValve和Edwards使用率之比约为2:1，TF和TA途径分别为74.6％和17.8％，另有5.8％为经锁骨下动脉途径，1.8％经升主动脉或颈动脉途径；总的手术成功率为96.9％，1年生存率为76.0％。
2）症状和心功能明显改善。Gurvitch等报道的70例TAVI治疗，3年随访结果表明了心脏症状的持续改善：基础纽约心功能分级（NYHA） III/IV级的患者占到86％，而术后3年生存者NYHA I/II级患者占到93％。SOURCE研究1年生存患者，心功能NYHAI/II级占73.5％。PARTNER研究3年结果同样表明TAVI术后症状控制明显优于标准治疗（P<0.0001）。
Pivotal研究是美国正在进行的， CoreValve（与AVR对比）对外科换瓣手术高危和极高危AS患者疗效的临床研究，已经完成患者入选。其中，高危患者随机分为SAVR和TAVI两组，主要终点为1年全因死亡率；极高危患者作为TAVI组对照（n=687），其中TF组487例，不适TF者行经升主动脉或锁骨下动脉TAVI组，计划入选200例，复合终点包括全因死亡和严重卒中。
2、潜在风险较大
尽管TAVI介入技术已获得公认，但患者是外科手术高危或极高危，甚至禁忌者，本身病情均属危重，故TAVI介入操作的风险仍很高：住院期间死亡率约5％～10％，1年死亡率约20％～25％，总并发症发生率约20％～40％。因此，应特别重视TAVI介入操作并发症的防范和救治。
1）血管并发症和出血。因为TAVI瓣膜输送系统外径很粗，从最早25F（8.3mm）到目前18F(6mm)，穿刺血管极易损伤且并发致命出血，是TAVI手术死亡的主要原因之一。根据美国瓣膜病学术联合会（VARC）定义，严重血管并发症发生率约为2％～26％（TA-TAVI约为5％～7％），包括动脉夹层、血管闭合装置失败、动脉闭合装置引起的狭窄、穿刺点血肿等。血管内径过小、严重血管硬化、钙化和迂曲是血管并发症的主要预危险因素。血管并发症直接结果是出血。根据文献报道，VARC定义的所有出血事件总发生率>40％，其中威胁生命的达15.6％。
2）传导阻滞。主要为术后新出现的房室传导阻滞（AVB）和束支传导阻滞（BBB），主要是由于瓣膜结构设计和置入位置较深对房室结或房室传导束机械压迫所致。CoreValve瓣膜发生率高于Edwards瓣膜，荟萃分析表明因AVB需要起搏器置入率分别为28.9％和4.9％。术前存在右束支阻滞、瓣膜置入位置低、小瓣环、术中出现完全性房室传导阻滞及CoreValve均是TAVI术后发生完全性AVB的潜在预测因素。尤其是TAVI术后新发的完全性左束支传到阻滞（LBBB）已经引起关注，Houthuizen等发现TAVI术后的新发LBBB使患者死亡率增加1.54倍，绝对值增加13.8％。另一个研究[13]1年随访结果表明：出院时仍存在LBBB的患者晕厥、完全心脏传导阻滞及永久起搏器置入事件风险明显升高（20％ vs. 0.7％，P<0.001）。因此，对于TAVI术后新发LBBB者需要常规置入永久起搏器。
3）残余瓣周漏。TAVI术后不同程度的瓣周漏达80％～96％，大多为微量或轻度，≥2+的返流约占7％～24％， CoreValve和Edwards瓣膜发生率相似[11]。术后≥2+的返流是短期和长期死亡率的独立预测因素。故TAVI术中应及时纠正严重的瓣膜返流，包括瓣膜后扩张，必要时再次置入另一瓣膜。其他并发症还包括卒中、冠状动脉急性闭塞和心肌损伤、急性肾损伤等。
二、“过渡性”主动脉瓣球囊成形术简介
1.“过渡性”BAV背景
临床上有相当一部分患者因病情危重如心功能太差、血流动力学不稳定，或合并严重合并症如肝肾功能不全、呼吸功能障碍以及极度衰弱等既无法行外科手术治疗，也不能行TAVI手术。此类患者通过强化药物治疗可使症状有所控制或稳定，但预后极差，住院死亡率极高，多数患者出不了院，或出院后在数周或数月内死亡。因此，对这些危重的AS患者实施BAV是唯一的救治措施。一方面，可望迅速提高心脏功能，改善临床症状和全身状态，给机会出院或存活，亦即“救治性”BAV；更重要的是还可能进一步康复，心功能的明显改善和恢复，为下一步外科AVR手术或TAVI手术赢得时间和机会，即所谓“过渡性”BAV。从临床意义上来说，“过渡性”BAV从出发点看是姑息性BAV（缓解症状），实际上又是“救治性”BAV（从效果上来看）。
2.“过渡性”BAV的临床应用
关于“过渡性”BAV的临床应用研究目前主要在英、法、德、意等欧洲国家的几个大型的临床中心展开。当今TAVI治疗时代，BAV作为TAVI手术关键操作之一，在介入器械、操作技术以及经验方面比过去任何时期均得到大幅提高；同时，TAVI技术的迅速发展又极大推动了“过渡性”BAV的应用。近来一系列研究不但证实了这些外科AVR或介入TAVI不治的重度、症状性AS患者中实施“过渡性”BAV的良好安全性和有效性，而且大部分患者均能有机会安全过渡到外科AVR换瓣和TAVI介入治疗。1992年，Cribier等在新英格兰杂志上最早报道了关于“过渡性”BAV在重度AS合并心源性休克患者中的应用，在所入选的10例患者中，术前、术后各参数比较，肺毛细血管楔压（P<0.02）、心脏指数（P<0.05），平均跨瓣压差（P<0.01），瓣口面积均显著改善，术后有2例患者死亡：1例由于术后4天出现再狭窄，再次手术期间死亡，另一例于术后3周死于消化道出血。其他患者均预后良好，其中6例于术后5个月行外科AVR，另外两例（68岁/79岁）拒绝AVR，但是随访期间分别以无心力衰竭症状存活48个月和24个月。最近，Tissot等报道了在拟行TAVI患者中应用“过渡性”BAV的研究结果，该研究自2006年～2009年共连续入选253例因高危或有外科手术禁忌证的AS患者，其中41例因存在手术（AVR或TAVI）禁忌证而实施“过渡性”BAV。经BAV治疗的患者，平均年龄81岁，其中70％为NYHA Ⅳ级，logistic EuroScore和STS风险评分分别为37％和22％。术后BAV 相关死亡率为0，4例患者成功过渡至外科AVR，19例过渡至TAVI，实现成功过渡的患者1年和2年随访生存率分别为94％和85％，显著高于单纯BAV患者（33％和6％）。该研究结果还表明经BAV成功过渡至TAVI或外科AVR患者与直接TAVI或外科AVR相比，在生存率方面未见显著性差异，而药物治疗与单纯BAV患者比较亦未见显著差异。可见，“过渡性”BAV治疗策略不但为接受标准治疗赢得了安全、宝贵的过渡时间，而且对于血流动力学不稳定的患者还能进行有效的临床急诊救治，为存活提供了机会。
3.“过渡性”BAV的安全性
关于BAV安全性，随着器械的改进、技术成熟及手术经验的丰富，BAV手术并发症发生率及死亡率均显著降低。Itsik等分析了共实施301次BAV的262例患者，其中39例（14.8％）患者实施BAV超过2次，术后并发症中，手术相关性死亡、脑卒中、冠状动脉闭塞及严重主动脉瓣反流分别为1.6％、1.99％、0.66％、1.3％，而血管并发症占到6.9％。对于存在中、重度反流的重度症状性AS患者中BAV的安全性，Saia等最近报道了在73例合并中、重度主动脉瓣反流的患者实施BAV，术后仅有8例患者瓣膜反流出现轻度的恶化，而其余65例患者瓣膜反流显著改善或无明显改变，院内死亡率仅为6.9％，这一研究显示了在此类危重又合并中、重度主动脉瓣反流的患者中实施BAV的良好安全性。
三、未来展望
1) TAVI标签外（off-label）使用增加。根据PARTNER IA、IB研究结果，TAVI介入指征严格限制在外科AVR高危或禁忌的重度、症状性AS患者，各研究中入选患者均要求美国胸外科医师协会（STS评分）≥10％和logisticEuroScore评分）≥20％。目前，TAVI首选用于不能外科AVR手术的AS患者，也可用于外科AVR高危患者的替代治疗。然而，由于TAVI介入技术的独特优势、外科AVR本身的高风险，以及患者对开胸手术的畏惧，TAVI技术“标签”外使用正在增加，不少可以接受经典的外科手术患者却接受了TAVI治疗。但是，TAVI技术还缺乏长期随访资料的支持，PARTNER IA研究两年随访发现，TAVI神经系统事件（11.2vs.6.5，P=0.05）和严重血管事件（11.2vs.6.5，P=0.05）均高于外科AVR。关于人工生物瓣膜的耐久性评价目前仅有中期疗效。Gurvitch等报道了使用Edwads Sapien实施TAVI的70例超过3年的随访结果，显示瓣口面积已有轻度降低（1.7 cm2 vs. 1.4 cm2, P< 0.001），跨瓣压差已有轻度升高（10 mm Hg vs. 12.1 mm Hg, P = 0.003)，CT检查显示瓣膜结构尚完整，无瓣膜断裂及瓣叶增厚、钙化和血栓形成。PARTNER研究3年结果与此相似。Buellesfeld等报道了126例经TAVI置入CoreValve瓣膜随访2年结果，跨瓣压差无显著变化（8.5mmHg vs. 9.0mmHg），无瓣膜断裂、移位，仅有1例心内膜炎发生。针对TAVI技术标签外使用的现象，两个进行中的非劣效、随机对照研究：PARTNER IIA和SURTAVI将比较TAVI和外科AVR手术在中危AS患者中的疗效。当然，对于AVR低危的AS患者，STACCATO研究显示TA-TAVI组（比AVR组）由于不良事件过高而提前终止（总不良事件：35％ vs.8.3％）。因此，对TAVI指征可能放松的倾向，基于外科AVR良好的近、远期预后，目前仍需严格TAVI的介入指征，不可“过度TAVI”，力求为患者提供最优的治疗方法。
2) 过渡性BAV和分步（Step）TAVI是方向。这是TAVI时代方出现的两种治疗策略，对于暂时不能行TAVI的患者，如极度衰弱、心功能严重低下甚至血流动力学不稳定患者，可以考虑分步TAVI，即首先实施过渡性BAV，然后待患者临床情况和心功能改善后，择期行AVR（无外科禁忌症者）或TAVI（有外科禁忌症者）。由于BAV能够即刻降低跨瓣压差，迅速改善临床症状和心功能，部分患者在整体临床状况恢复后有望向TAVI过渡，甚至实施外科AVR，实现“重生”。
3) TAVI技术可望为我国此类患者服务。 TAVI介入技术的应用和发展已经进入第二个10年，是能够治疗不能外科AVR手术AS患者的唯一有效方法，也是外科手术高危患者的有效替代治疗。在欧美发达国家已经积累了较为丰富经验的基础上，TAVI 介入技术自2010年起也开始引进我国，在北京、上海、四川和浙江几个大的心脏中心相继展开，初步临床疗效确切，也为我国此类患者点燃了生命的希望。特别是自2012年9月起，由阜外医院高润霖院士牵头，又启动了国产Venus Medtech人工瓣膜TAVI的临床试验，该研究有望推动这一技术在我国的快速和健康发展，还有利于加速国产化人工瓣膜临床应用的进程，更好的为我国老年、症状性AS患者服务。
4) 我们还必须清醒的认识到TAVI介入技术和外科AVR手术一样，也有技术上无法解决的难题或禁忌症，包括主动脉根部解剖特征不适合（窦宽、窦高和冠脉口与瓣环的距离值过低、瓣环形状极度偏心等）、瓣膜严重或不规则钙化、二瓣化畸形、主动脉瓣重度返流等，仍是TAVI治疗的绝对或相对禁忌症。这些问题可能需要更长期的研究，才有可能各个击破。
