作者：蒋学俊
尽管药物涂层支架（Drug－eluting stent，DES）将支架植入术后的再狭窄率降低到10％以内，但其对内皮细胞非特异性的抑制作用，即使在支架术后给予强化抗血小板治疗仍不可避免支架内血栓形成。此外，DES采用不可降解的金属材料及用于药物包埋的生物相容性较差的聚合物，导致急、慢性炎症的发生，加上DES表面涂层降解后遗留的金属支架需要更长时间的抗血小板治疗，还存在削弱冠脉MRI或CT影响质量等问题，这是由DES本身缺陷决定的，无法从根本上予以解决。由此，新兴的BDS应运而生，被誉为“冠脉介入手术第四次革命”。
一、BDS的定义及其目标
从真正意义上来讲，BDS应该是指完全生物可降解性冠状动脉支架和载药生物可降解性冠状动脉支架，均可最终在人体内降解。理想的BDS目标在于，在充分发挥药物涂层支架作用的前提下，缓慢降解并被机体代谢，只留下自然愈合的血管，可能减少晚期血栓发生，缩短抗血小板疗程，能够再次接受血运重建，且不影响CT／MRI成像质量。
二、完全BDS的材料
理想的生物可降解材料应具备以下特点：①良好的生物相容性。其本身或降解产物无毒性，不会引起炎症和免疫排斥反应；②适宜的生物降解性。其降解速度与组织再生速度相匹配，最后可以完全吸收或通过人体正常代谢排出体外；③适宜的强度。适当的强度和可塑性，能保持稳定的立体结构，植入后可以替代血管的结构和功能；④良好的表面相容性和一定的生物活性，材料性状有利于药物携带，表面有利于种子细胞的黏附和生长。
用于制作BDS的材料主要有：聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚左旋乳酸（poly－L－lactic acid，PLLA）、聚羟基乙酸／聚乳酸共聚物（polyglycolic acid／polylacticacid，PGLA）、聚已酸丙酯（polycaprolactone，PCL）以及可吸收金属（如镁合金）等。
聚合物材料目前较为常用的有PLA、PGLA和PLLA，后两种均已被美国FDA批准为置入人体的生物工程材料。PGLA和PLLA的共同特点是在完成对血管一定时间的机械支撑后，能够匀速在体内自行降解（一般开始降解时间为6到8周后），降解产物为对组织无毒性作用的C02和H20，具备良好的生物相容性，炎症反应小。材料及工程学研究表明，通过选用不同的生物可降解材料与配比，应用不同的技术工艺可制成多种类型、规格的BDS。如聚乳酸的乳酸单体分为左旋和右旋两种，由于生物体内都是左旋，所以一般都选用L－PLA。但是单一的左旋聚合物结晶度较高，降解慢，强度高。在聚合时加入右旋单体成为DL－PLA可以降低结晶度，加快降解，实现对材料性能的调节。左旋聚乳酸的降解时间＞14个月，加入右旋乳酸后，DL－PLA降解时间显著降低，为10～15个月，并可通过改变二者的比例对降解时间进行调节。
镁是人体内第四大阳离子，与其它金属支架相比，镁合金具有密度低（1.74g／cm3左右）、比强度、比刚度高、资源丰富、生物相容性和生物可降解性良好等特点。但由于镁（合金在富含Cl－的人体生理环境中）耐蚀性较差，降解速率快、脆性大、塑性变形能力差，镁支架表面处理或加入其他金属制成性能更佳的合金材料为镁支架应用于临床提供新思路。Zartner等首次将镁金属支架成功置入一早产儿的左肺动脉，初步结果均令人满意，因此金属镁有望成为BDS的新型材料。此外，Peuster等使用可吸收铁支架进行血管腔内成形的研究，但由于铁支架目前研究较少，其性能还缺乏足够的实验研究支持和证实。
三、几种完全BDS支架
1、正在研发的完全BDS
正在研发的完全BDS，如美国的BVS（BioresorbableVascular Scaffold）、REVA、IDEAL和德国的AMS（Magnesium scaffold）、日本的Igaki－Tamai。其中最具代表性的是BVS。
美国先后对BVS研发出两型支架：BVS1.0和BVS1.1。支架骨架均由PLLA构建而成，表面携带渗入抗增殖药物——依维莫司的消旋聚乳酸涂层，支架杆直径150μm，球囊扩张，支架两端有铂金Marker。两种支架均可完全降解，在体内最终经三羧酸循环代谢为水和二氧化碳。BVS1.0外形采用“Z”字形的Multi－link花纹设计，但早期的试验发现支架植入后出现管腔回缩、丢失现象，随后他们改进了其支架的聚合物材料制作工艺以及支架的形状，合成BVS1.1，将原来“Z”字形改成环状结构，大大增加了支撑强度。Onuma等将BVS支架植入猪冠脉后28天，光学相干断层显像可见“盒子”形的支架杆横断面，2年后色谱法无法检测到聚乳酸存在，3年后支架成分渐渐被连续的组织取代，4年后OCT未见任何支架结构，证实支架完全降解。相关实验同时证明BVS植入后无早期及晚期支架回缩，晚期管腔恢复以及植入后血管舒缩功能恢复等令人鼓舞的结果。
由德国研发的AMS，由93％的镁和7％的稀有金属复合而成，代谢物为有机盐，覆有乳酸羟基乙酸共聚物／吡美莫司涂层。Waksman等发现，AMS植入猪冠脉内，病理形态学证实术后28天可完全内皮化，局部炎症反应轻微并未见远端血栓形成，安全性良好，但28天后即可出现支架连续性中断，提示该支架过快降解。针对这一问题，研发人员通过改变支架材料制作工艺及结构设计克服降解过快问题，现已发展到第四代AMS。目前AMS的研究集中在理想的药物动力学方面。
完全可降解支架的运用原则上是可行的，但现有的完全BDS还不够完善，有待改进。
优化载药方式及支架结构设计，在改善可降解支架的生物相容性、加强支架支撑力、实现抗增殖药物控释及调节降解速度等方面取得突破性进展。该支架主体材料为聚左旋乳酸和特殊纳米材料按特定比例复合而成，降解后产物主要是对机体无毒害作用的二氧化碳和乳酸，采用特殊工艺将抗增殖药物紫杉醇均匀融入支架本体（100μg）及表面涂层（85μg）（图4）。支架一端带有铂金作为Marker，采用球囊扩张。现简要介绍该支架部分临床前研究结果：
体外实验：与PLLA支架相比，PowerStent® Absorb支架无论是在横向支撑力还是在径向支撑力（图5）方面，均表现出明显优势。
体内实验设计：6枚PowerStent® Absorb支架及6枚PLLA支架（载药量：100ug in－strut and 85ug on－surface，规格：13mm×3.0mm）分别随机植入到12头猪（体重15kg～20kg）左前降支、左回旋支或右冠脉内，实验期间常规抗血小板治疗。术后1个月复查造影后处死动物行病理形态学观察。
实验结果：12枚支架均成功植入动物体内，术后7天PLLA支架组一例动物因急性心梗死亡（尸检结论），其余动物存活至观察终点。冠脉造影可见（图6）：术后1个月，PLLA支架植入处冠脉膨隆、边缘毛糙，而PowerStent®Absorb组冠脉内径正常，边缘光滑。病理形态学（图6）：PLLA支架组5枚支架中共有4枚于植入处冠脉可见明显的肉眼及镜下炎症反应，PowerStent® Absorb组6枚支架中共有1枚可见炎症反应（由于支架植入时金属Marker受损所致）；所有的PLLA支架可见支架回缩，而PowerStent® Absorb组无一例回缩。病理数据测定结果显示（图7）：与PowerStent®Absorb组相比，PLLA支架植入处冠脉有较高的再狭窄率、支架回缩率及炎症分数。
虽然本次实验观察时间短，实验例数少，对该支架的性能尚需进一步探讨，但关于上述相关的基础实验结果令人鼓舞，我们推测加入特殊碱性纳米材料能够中和酸性降解产物，从而最低限度减少局部无菌性炎性刺激、并有效加强支架的支撑力。同时，本体及表面双重药物释放模式，实现早期紫杉醇快速释放有效抗增殖，中晚期支架本体中的紫杉醇缓释，从而有效预防ISR。整体来讲，PowerStent® Absorb支架有望成为一种极具前景的完全BDS。
