武汉大学人民医院心内科 黄鹤
长期以来，口服抗凝药物一直是心房颤动（房颤）患者预防血栓栓塞的主要方法。然而，长期口服抗凝药物预防血栓栓塞的诸多弊端导致了真实世界中房颤患者抗凝治疗严重不足。自上世纪30年代即有学者认识到左心耳是房颤患者发生血栓栓塞事件的重要起源部位，并提出干预左心耳以预防血栓栓塞事件。经过十余年的快速发展，左心耳封堵术已成为房颤患者预防血栓栓塞的重要方法。
1 心房颤动与血栓栓塞
心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，普通人群中房颤发病率为0.5%~1.3%，随着年龄增长，其发病率逐渐升高，50岁以上人群，年龄每增加10岁，房颤发病率约增加1倍，80岁以上人群房颤发病率高达10%。流行病学资料显示，美国目前房颤患者266万，预计到2050年会增加5倍，达到1200万。我国尚无此方面的大规模流行病学调查，据保守估计，我国目前房颤患者数量超过800万。房颤最主要的危害是促进血栓形成，血栓脱落后导致卒中、外周血管栓塞等并发症，显着增加致残率和致死率。卒中为房颤最常见、危害最大的并发症，世界范围内每年约有1500万人罹患卒中，其中20%~25%归因于房颤。房颤导致卒中的风险随年龄增加而增加：50~59岁的房颤患者卒中风险为1.5%，80~89岁的房颤患者卒中风险达23.5% [1]。更为重要的是，和其它原因导致的卒中相比，房颤卒中后存活者住院时间更长，更易复发卒中，致残率和致死率更高，造成巨大的社会经济负担。
2 当前抗凝药物治疗预防血栓栓塞的现状
长期以来，长期口服抗凝药是房颤患者预防血管栓塞的主要方法。华法林是目前最常用的口服抗凝药，研究表明，规范化的华法林抗凝治疗可降低房颤患者卒中风险约60% 。目前国内外关于房颤治疗的指南都推荐对高危的房颤患者，即CHADS2评分2分以上，或CH2ADS2-VeSc评分1分以上患者给予华法林治疗。然而，长期口服华法林存在诸多问题：（1）治疗窗窄，治疗剂量接近中毒剂量，达到抗凝效果的同时存在出血并发症发生风险；（2）剂量个体差异大，部分患者还存在华法林抵抗，服用很大剂量的华法林也不能起到抗凝效果；（3）需定期监测凝血功能；（4）与食物和其它药物易发生相互作用，需要经常调整剂量。因此，房颤患者口服华法林抗凝治疗的依从性和耐受性差。临床实践中华法林应用严重不足，国外研究表明，由于担心重要器官出血风险，60~69岁的房颤患者中57%服用华法林，80~89岁的房颤患者中仅32%服用华法林[2]；我国流行病学调查显示，住院房颤患者中仅6.6%口服华法林抗凝，而普通房颤人群中则仅有1.7%口服华法林抗凝。此外，有出血倾向等抗凝禁忌症的房颤患者，无法从口服抗凝药治疗中获益。近年来，寻找替代华法林的药物成为房颤抗凝治疗的热点，一些新型抗凝药物被研发出来。如达比加群、阿哌沙班、利伐沙班等。尽管新型口服抗凝药物进展迅速，其有效性和安全性不劣于华法林，但价格昂贵，难以迅速临床推广应用。此外，这些新型抗凝药在中国人群中的剂量、有效性和安全性尚不清楚。而且，这些新型抗凝药亦不能解决增加出血风险、需长期服用等应用弊端。
3 左心耳在房颤患者血栓形成中的作用
左心耳是胚胎时期原始左心房的残余，呈狭长、弯曲的管状形态，有一狭窄的尖顶部。与发育成熟的左心房不同，左心耳内有丰富的梳状肌及肌小梁。窦性心律时，左心耳因具有正常收缩能力而很少形成血栓，经食管超声检查呈现特征性血流频谱：向上的排空波由左心耳主动收缩产生，其后的充盈波则由左心耳弹性回缩或当房室间压力阶差消失时肺静脉充盈左房及左心耳所致。房颤时这种特征性频谱曲线消失，血流呈不规则的锯齿样改变，且其血流速度明显降低[3]。病理状态下左心房压力增高时，左心房及左心耳均通过增大内径及加强主动收缩力来缓解左心房压力，保证左室足够的血液充盈。随着左心房的增大，左心耳的充盈和排空速度也逐渐降低。窦性心律患者或正常左心耳形态大多呈楔形，少数呈三角形。房颤时，左心耳入口明显增宽，呈球形或半球形改变，且失去有效的规律收缩，心耳壁的内向运动难以引起足够的左心耳排空，导致血液在左心耳淤积，进而形成血栓的病理基础。另外，左心耳自身的形态特点及其内的肌小梁凹凸不平，易使血流产生漩涡和流速减慢，也是促使血栓形成的条件。房颤患者左心耳内的血栓形成主要包括自发性显像（SEC）、泥浆样改变（Sludge）及血栓形成（Thrombosis）三个阶段。研究发现，在这一过程中，左心耳结构不同程度增大，血流速度及各壁运动速度均降低，血栓形成的危险性逐渐增加，而且随左心耳不断增大，其充盈及排空速度逐渐降低，提示左心耳结构与功能变化呈线性负相关。研究提示，60%的风湿性心脏病房颤患者心源性血栓来自左心耳，非瓣膜病房颤患者中90%以上血栓形成于左心耳 [4]。因此，干预左心耳预防房颤患者血栓栓塞，尤其是卒中，具有重要的理论依据和临床意义。
4 经导管左心耳封堵预防血栓栓塞的循证医学证据
临床试验上使用较多的经导管左心耳封堵装置主要有PLAATO、WATCHMAN和AMPLATZER Cardiac Plug三种封堵系统。此外，国产左心耳封堵器LAmbre正在亚洲和欧洲地区开展临床研究。
PLAATO封堵器以自动膨胀的镍钛记忆合金笼为骨架，表面覆盖可扩张的聚四氟乙烯膜，封堵器骨架上有数个锚状结构，有助于封堵器固定于左心耳开口处。PLAATO装置最早于2001 年8月应用于临床，欧美多家中心使用PLAATO装置对华法林抗凝禁忌的脑卒中高危房颤患者行左心耳封堵。2002 年，Sievert等[5]首次报道PLAATO 封堵器预防房颤患者血栓栓塞事件的可行性，15 例入选患者均成功实施左心耳封堵，1例患者在第一次手术时发生心包积血，1个月后行第二次手术封堵成功，围术期无其它并发症发生。随访1个月时，胸部X线透视和经食管超声检查显示封堵器无移位或血栓形成。2009 年Block 等[6]报道了PLAATO封堵器植入术后随访5年的一项试验结果，在纳入的64例患者中仅1例并发症（心脏压塞）与植入手术直接相关，随访期间脑卒中/短暂性脑缺血发生率为3.8%/年，低于CHADS2 评分预测的年发生率6.6%/年，提示PLAATO 系统具有较好的安全性和有效性。 随后的欧洲PLAATO 研究显示，180 例入选患者中162例封堵成功，2 例患者术后24 h 死亡，6 例患者发生心脏压塞（其中2 例需行外科手术治疗），随访期间脑卒中发生率为2.3%/年，低于CHADS2 评分预测的发生率6.6%/年，证实PLAATO装置相对安全、有效[7]。目前，PLAATO 封堵器因为商业原因已经停产。
WATCHMEN封堵器以镍钛合金作为自膨胀结构的框架，周围有固定倒钩，但心房面由聚四氟乙烯多孔渗透膜覆盖。由Mayo 医学中心牵头，59个研究中心参与，共纳入美国和欧洲的707 例患者的PROTECT-AF研究比较了口服华法林抗凝与WATCHMEN封堵器预防脑卒中的疗效和安全性，平均随访18个月，研究结果显示，WATCHMEN封堵器预防脑卒中的有效性不劣于长期华法林抗凝治疗，但封堵组不良事件发生率较华法林组高[8]。PROTECT-AF研究之后继续入选460例房颤患者加入一项新的注册研究（CAP）。与PROTECT-AF研究相比，CAP研究手术操作所需平均时间减少（52 min vs 60 min），手术操作和器械相关的术后7d内不良事件发生率下降（3.7% vs 7.7%）、严重心包积液发生率（2.2% vs 5.0%）及手术操作相关的脑卒中事件发生率下降(0% vs 0.9%)，说明随着术者手术经验的积累，植入WATCHMEN 封堵器的安全性可得到明显提高[9]。PROTECT-AF试验继续随访结果显示，随访延长至2.3年时，左心耳“局部”干预预防卒中的疗效仍不劣于华法林[10]。PROTECT-AF试验还发现，不论入选患者之前是否接受过华法林抗凝治疗，经导管左心耳封堵均显着改善患者生活质量[11]。另一项ASAP注册研究对口服抗凝药物有禁忌或不能耐受抗凝药物的患者植入WATCHMEN封堵器预防血栓栓塞的安全性和有效性进行了评价。ASAP注册研究共纳入150例患者，CHADS2评分平均为2.8分，植入WATCHMEN封堵器后不进行短期华法林抗凝治疗。平均14.4个月随访后，入选患者脑栓塞发生率为1.7%，较CHADS2评分预测的脑卒中发生率7.3%下降77%，提示对于口服抗凝药物有禁忌的患者植入WATCHMEN封堵器也是安全、有效的[12]。随机、对照临床试验PREVAIL进一步证实，对于非瓣膜性房颤患者，左心耳封堵术的有效性和安全性不劣于华法林，且与PROTECT-AF试验相比，手术安全性得到明显改善[13]。最近公布的Protect AF研究长期随访（平均3.8年）结果显示，Watchman封堵器在卒中、体循环栓塞和心血管死亡的复合终点上优于华法林。更为重要的是，Watchman封堵器在预防心血管性死亡和全因死亡的终点上优于华法林[14]。
AMPLATZER Cardiac Plug封堵器是一种双碟样左心耳封堵装置，由置于左心耳的蝶形叶片和蝶形帽组成，二者中间由凹陷的腰部连接，蝶形叶片置于左心耳防止封堵器移位，蝶形帽封住左心耳口部。2011年，Park等[15]报道了欧洲地区2008年12 月～2009 年11 月期间，10个医学中心共143 例房颤患者植入AMPLATZER Cardiac Plug封堵器预防血栓栓塞的初期临床经验，137 例患者尝试植入封堵器，其中132 例（96%）成功，10 例（7%）患者发生严重并发症：包括3例缺血性脑卒中，2例植入器械栓塞（均经皮成功取出）和5 例临床显着性心包积液。2012年，Lam 等[16]报道了亚太地区使用AMPLATZER Cardiac Plug封堵器预防血栓栓塞的初期临床经验。研究入选了2009年6月～2010年5月期间，香港和澳大利亚两个医学中心，20例具有栓塞高危风险但对华法林治疗禁忌的非瓣膜性房颤患者。研究显示，19 例左心耳封堵成功，另1例因导管相关血栓形成放弃；1例出现冠状动脉空气栓塞，1例发生经食管超声检查所致食管损伤；随访1月经食管超声检查证实所有患者左心耳口部封堵成功，无器械相关血栓；平均随访 12.7 月，无脑卒中事件或死亡发生。2013年，Urena等[17]平均随访20个月发现，对于口服抗凝药物禁忌、血栓栓塞高危的非瓣膜性房颤患者，使用AMPLATZER Cardiac Plug封堵器显着降低血栓栓塞和出血事件，且随访6个月内无明显残余渗漏和器械相关血栓形成。最近，22个中心参与，共入选1047例患者的AMPLATZER Cardiac Plug封堵器多中心临床试验结果证实， 植入ACP封堵器显着降低非瓣膜性房颤患者的栓塞和出血风险[18]。2013年以来，第二代AMPLATZER封堵器Amulet也应用于临床，然而其与第一代AMPLATZER封堵器Cardiac Plug相比未能显着改善临床结果[19]。
LAmbre为深圳先健科技公司（Lifetech）自主研发的新一代左心耳封堵器，包含一套镍钛合金管为骨架的固定伞（心耳面）和封堵盘（心房面）。固定伞由8个带小钩的爪型杆固定到左心耳壁，覆盖一层聚酯合成纤维膜。初步临床经验显示，用LAmbre封堵器封堵左心耳是可行的，无围手术期严重不良事件发生[20,21]。目前，针对LAmbre长期安全性和有效性的临床研究正在亚洲和欧洲同步进行。
鉴于经导管左心耳封堵预防血栓栓塞的循证医学证据，2012年ESC房颤指南已推荐长期口服抗凝药物治疗存在禁忌伴血栓栓塞高危因素的非瓣膜性房颤患者可考虑采用经导管左心耳封堵预防血栓栓塞（IIb类推荐）[22]。2014年AHA/ACC/HRS房颤虽未对经导管左心耳预防血栓栓塞指南给予明确推荐意见，但全面回顾了经导管左心耳封堵预防血栓栓塞的最新临床证据[23]，说明经导管左心耳封堵预防血栓栓塞已经引起了专家组的重视。
5 经导管左心耳封堵预防血栓栓塞的挑战
经导管左心耳封堵预防房颤患者血栓栓塞事件问世10多年来，经过经验的不断积累和器械技术的改进，其操作的安全性和治疗的有效性已得到初步证实。然而，经导管左心耳封堵预防血栓栓塞作为一项新技术，仍面临着诸多挑战。（1）房颤患者血栓栓塞起源。流行病学资料显示，尽管心源性卒中为缺血性卒中的常见类型，但仅约占缺血性卒中的20%。因此，仅封堵左心耳可能不足以有效预防血栓栓塞事件的发生。此外，研究显示，非瓣膜性房颤患者血栓的部位与潜在基础疾病有关，如未行抗凝治疗、左心室功能不全或有卒中病史的患者中，左心房腔内形成血栓的概率较大[24]。因此，这部分患者行经导管左心耳封堵预防血栓栓塞可能效果较差。（2）左心耳封堵后渗漏。理想的封堵器和技术应完全封堵左心耳，但PROTECT-AF试验显示，左心耳封堵后约1/3的患者存在不同程度的左心耳渗漏现象[25]。尽管该研究提示左心耳渗漏现象不明显增加血栓栓塞风险，但文章同时指出，由于血栓栓塞事件发生率较低，需谨慎解读这一结论，未来仍需更多临床研究证实左心耳封堵后渗漏与血栓栓塞的关系。（3）封堵术后血栓形成和抗栓治疗。随着左心耳封堵手术病例的增多，不断有研究报道左心耳封堵后封堵器相关血栓形成，甚至在封堵器表面完全内皮化后，这可能会增加血栓栓塞事件[26]。此外，目前左心耳封堵术后通常会行抗栓治疗以预防血栓形成，但选择何种抗栓药物、抗栓治疗持续多长时间均缺乏共识。（4）新型抗凝药物。目前，临床试验中同左心耳封堵作对比研究的抗凝药物均为华法林。事实上，目前的临床证据显示，新型抗凝药物比华法林更为安全、有效。非直接对比观察发现，左心耳封堵可能达不到不劣于新型抗凝药物的研究终点[27]。（5）长期有效性和安全性。目前的临床证据多来自单中心、非随机对照研究，随访时间较短，尚需更多大样本、前瞻性、多中心、随机对照的长期随访研究来进一步证实该技术的有效性和安全性。
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