周万平 李奋
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 200127
摘要：据报道，经导管肺动脉瓣置换术(TPVR)取得了较好的短中期效果，有望代替再次外科手术治疗右室流出道功能异常的方法。目前，有关儿童TPVR的报道比较少，而儿童患者有其解剖和生理特点，本文就与儿童TPVR关系密切的手术时机、适应症等方面进行综述。
关键词：经导管肺动脉瓣置换术 儿童
先天性心脏病是常见的先天畸形，发病率约为8/1000，其中约20%的先天性心脏病可有右室流出道（RVOT）和（或）肺动脉瓣的异常，如肺动脉闭锁、Fallot四联症、共同动脉干、大动脉错位等。这些患儿通常在早期进行外科手术干预。对于RVOT的处理通常是使用带瓣管道进行重建或行补片扩大[1]。随着患儿的生长发育以及管道和瓣膜的进行性退化，可导致RVOT梗阻和（或）肺动脉瓣返流（PR）。前者可以引起右心室压力负荷增加，后者可引起右心室容量负荷增加。虽然右心室通常可以长期耐受这种改变，但随着压力和容量负荷的进行性增加，右心室可出现进行性增大，从而影响右心室功能，导致患儿运动能力下降、心房和（或）心室心律失常，甚至猝死。因此，对RVOT和PR进行治疗，恢复右心功能是非常必要的。
目前对于RVOT梗阻和PR的处理主要仍是再次外科手术置入带瓣管道。然而，自从2000年第一例经导管肺动脉瓣置换术(TPVR)报道以来，已有超过6000例的TPVR的病例报道[1]，具有较好的短中期效果，有望可代替再次外科手术。目前临床使用的TPV主要有两种：Melody瓣膜(Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA)和Edwards瓣膜(Edwards SAPIEN®pulmonictranscatheter heart valve, Edwards Lifescience, Irvine, CA, USA)。其中Melody瓣膜已被美国FDA批准使用于临床，Edwards瓣膜为临床试验阶段。然而，对于儿童TPVR的报道相对较少。本文主要对与儿童TPVR关系密切的手术时机、适应症等方面进行介绍。
一、 TPVR手术时机的选择
目前认为对于有症状的RVOT梗阻和（或）PR即应行TPVR，有症状是指具有活动能力的下降、心衰的表现和心律失常[2]。然而，对于无症状RVOT梗阻和（或）PR的手术时机尚未统一。目前关于肺动脉瓣置换术时机的文献多来源于外科手术置换的研究。Lee等根据对170例平均年龄为16.7岁肺动脉置换术患者进行平均时间5.9年的随访结果分析发现，术后右室容积明显减小，而双室功能明显改善。术前右室舒张末容积指数（RVEDVI）小于163ml/m2和右室收缩末容积指数（RVESVI）小于80ml/m2患儿，术后右心容积和功能可恢复正常，因此推荐肺动脉置换术应在RVEDVI超过163ml/m2和RVESVI超过80ml/m2之前进行[3]。而其他研究也显示在RVEDVI超过150-170ml/m2和RVESVI超过80-90ml/m2之前进行肺动脉瓣置换术可恢复心室功能[4] [5]。而Borik等通过对51例（其中23例小于16岁）TPVR的病例进行研究发现，小于16岁组患者右心容积和射血分数以及最大氧耗量都较大于16岁患者组改善明显，认为应尽早进行TPVR[6]。但有作者认为，如果过早进行TPVR，由于RVOT较小以及瓣膜寿命的关系，那么以后可能需要多次再进行TPVR[7]。因此，建议同时应考虑RVOT的尺寸大于16mm。
二、TPVR的适应症
TPVR最初适应症见于2007年Melody 瓣膜进行Investigational Device Exemption（IDE）试验时提出[8]：（1）年龄≥5岁；(2)体重≥30kg；(3)存在完整RVOT且直径≥16mm；(4)存在以下情况之一：a.心功能NYHA分级Ⅱ级以上：中重度PR，RVOT平均压差≥35mmHg；b. 心功能NYHA分级Ⅰ级：中度PR并有右室扩大和功能不全，RVOT平均压差≥40mmHg。2010年FDA批准用于Humanitarian Device Exemption后的适应症没有提到年龄和体重的限制[9]，其适应症为：(1)存在完整RVOT且直径≥16mm ；(2)右室流出道功能异常且符合临床介入指征（PR为中度及以上，梗阻为RVOT平均压差≥35mmHg）。2011年AHA发表儿童心脏病介入治疗适应症科学声明即采用此适应症（Ⅱb指征）[10]。欧洲心脏病协会（ESC）2010年指南则将TPVR适应症分为有症状和无症状两组[11]：(1)有症状的严重RVOT梗阻和（或）PR（三尖瓣流速大于3.5m/s；右室收缩压大于60mmHg）；(2)无症状的严重RVOT梗阻和（或）PR，如有活动耐力下降、进行性右室扩大和收缩功能下降、进行性加重的三尖瓣返流、持续房性或室性心律失常、右室收缩压大于80mmHg或三尖瓣流速大于4.3m/s，可考虑TPVR。
三、TPVR的相关并发症
TPVR并发症主要有置入装置不稳定和（或）异位、冠状动脉压迫、支架断裂、原来手术置入的同种移植管道破裂、感染性心内膜炎、肺动脉分支梗阻以及局部血管损伤[10] [12]。总的并发症在成人为6-8%[13] [14]，而根据2014年Berman等报道，儿童并发症发生率为16%[15]。其中感染性心内膜炎的发生率为1.8-7.%,发生感染性心内膜炎的预测因素为突然中断阿司匹林和在无保护下行侵入性操作[16] [17]。冠状动脉压迫发生率为6%,可能与球囊与管道的直径和长度不匹配有关，术中冠状动脉造影可明确[18]。管道破裂是较严重的并发症，在成人发生率约为9%，与瓣膜钙化和同种移植管道有关[19]；而管道撕裂在儿童TPVR较多见，可能与较小的管道直径有关。Berman等报道的病例中还有5例（20%）发生了管道撕裂，其中2例较严重，先予覆膜支架处理，其余3例则直接给予TPVR[15]。该组病例中还有1例因发生左肺动脉撕裂死亡。因此，IDE试验要求球囊/原管道直径比不要超过1.1,以减少管道的撕裂。与成人相比较，儿童局部血管损伤的发生明显增多，包括血管途径的损伤和肺动脉局部血管的损伤。血管途径的损伤主要与儿童血管相对较细，而TPV的输送鞘管较粗有关。Berman等报道的病例中，有1例发生股动脉和下腔静脉连接处的血肿而予输血治疗[15]。目前临床使用的Melody瓣膜输送鞘为22F，Edwards瓣膜的输送鞘有22F和24F两种，相对儿童血管都比较大，容易造成血管损伤。目前，深圳先建开发的Venous P Valve自膨支架最小可使用14F输送鞘，已行临床试验[20]。而肺动脉局部血管的损伤主要与儿童心脏较小，肺动脉段较细较短有关。Vezmar等报道病例中有1例发生裸支架部分栓塞左肺动脉[21]，而Berman等报道的病例中有1例发生导引钢丝导致的肺动脉分支穿孔[15]。
二、 生物肺动脉瓣的寿命及影响因素
目前关于生物肺动脉瓣的寿命及影响因素的研究多来源于外科手术进行的PVR。2000年Caldarone等报道726例患儿945次PVR术后5年不需再次PVR的比例为81%。多因素分析提示小年龄与生物肺动脉瓣的寿命缩短之间密切相关[22]。其他因素还包括诊断、瓣膜类型以及瓣膜尺寸等。2012年，Chen等报道了Boston儿童医院227例Fallot四联症术后PVR的患儿，5年不需再次处理的比例为94%，无瓣膜退化比例为74%，需再次PVR的中位时间为6.4年（2.0-10.1年）。年龄和植入瓣膜尺寸是瓣膜退化时间的预测因素。对于20岁以下患儿，置入瓣膜尺寸过大可显著缩短瓣膜退化时间[23]。
三、 目前TPVR在儿童中的应用
其实2007年Melody 瓣膜进行IDE实验时已包括了71例7-18岁的儿童患者，但未对该组病例进行分析[24]。2010年Vezmar等报道了一组28例平均年龄14.9岁（10.9-19岁）因RVOT梗阻和（或）PR行TPVR的病例[17]。发现术后6月MRI显示RVEDI较术前明显下降（149±49 ml/m2 vs 114±35 ml/m2），左室舒张末容积和心输出量均明显增加，PR分数明显下降（24±10% vs 7±7%,）。症状和最大氧耗量均明显改善。术后24月，超声显示右室和体循环压力比、RVOT压差持续下降，93%的患儿未见PR。术后12、24、36月的不需再次手术比例分别为91%、80%、80%。支架断裂发生率10.8%。2014年Berman等报道了一组25例体重小于30kg的TPVR患儿结果[15]。该组患儿平均年龄8.0岁（3.4-14.4岁），平均体重21.4kg（13.8-29kg），其中1例患儿因冠状动脉压迫风险，而另外1例患儿因不能置入输送鞘管而放弃，其余23例均成功置入。术后RVOT压差从29±16mmHg下降至9±6mmHg。1例因术中肺动脉撕裂术后1天死亡。术后随访1例再狭窄行管道置换，2例因支架断裂行再次TPVR，2例发生感染性心内膜炎行抗生素治疗。有趣的是，该组病例除17例经股静脉途径置入外，有4例是经颈内静脉途径，还有2例是经左锁骨下静脉途径置入的。2015年Borik等报道了一组51例的TPVR病例，将其中23例小于16岁的儿童组与大于16岁的患者组比较发现，术后超声和MRI提示小于16岁组患者具有较小右室尺寸，并且随访也显示小于16岁组右室功能较大于16岁组更好，MRI显示RVEF分别为50±7% 和41±12%，超声则显示右室功能分别为2.8±0.5和1.9±0.9。但没有分别统计需再次手术比例[6]。
四、 展望
鉴于TPVR的有效性和安全性，以及创伤小等特点，因此必然会成为治疗RVOT梗阻和（或）严重PR的首要治疗方法。虽然在儿童患者进行TPVR可能更具挑战性，但随着装置的改进、操作方法和经验的积累，一定可以使更多的RVOT梗阻和（或）严重PR患者尽早得到治疗并获得更好的疗效。
参考文献：
1.Hascoet S, Acar P, Boudjemline Y. Transcatheter pulmonary valvulation: current indications and available devices. Arch Cardiovac Dis. 2014;107(11):625-34.
2.Warnes CA, Williams RG, Bashore TM,et al. ACC/AHA 2008 guidelines for the management of adults with congenital heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (writing committee to develop guidelines on the management of adults with congenital heart disease).Circulation. 2008;118(23):e714–e833.
3.Lee C, Kim YM, Lee CH,et al. Outcomes of pulmonary valve replacement in 170 patients with chronic pulmonary regurgitation after relief of right ventricular outflow tract obstruction: implications for optimal timing of pulmonary valve replacement. J Am Coll Cardiol. 2012;60(11):1005–1014.
4.Frigiola A, Tsang V, Bull C,et al. Biventricular response after pulmonary valve replacement for right ventricular outflow tract dysfunction: is age a predictor of outcome? Circulation. 2008;118(14):S182–S190.
5.Ferraz Cavalcanti PE, Sá MP, Santos CA,et al. Pulmonary valve replacement after operative repair of tetralogy of Fallot: meta-analysis and meta-regression of 3,118 patients from 48 studies. J Am Coll Cardiol. 2013;62(23):2227–2243.
6.Borik S, Crean A, Horlick E,et al. Percutaneous pulmonary valve implantation: 5 years of follow-up: does age influence outcomes?Circ Cardiovasc Interv. 2015 ;8(2):e001745.
7.Aboulhosn J, Levi DS. Percutaneous Pulmonary Valve Implantation:Is Earlier Valve Implantation Better?Circ Cardiovasc Interv. 2015;8(2):e002260.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00740870?term=G050186&rank=1
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01186692?term=NCT01186692%26rank=1
8.Feltes TF, Bacha E, Beekman RH Ⅲ,et al. Indications for cardiac catheterization and intervention in pediatric cardiac disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 2011,123(22):2607-52.
9.Baumgartner H, Bonhoeffer P, De Groot NM,et al. ESC guidelines for the managementof grown-up congenital heart disease (new version 2010). EurHeart J ,2010;31(23):2915—57.
10.Patel M, Malekzadeh-Milani S, Ladouceur M,et al. Percutaneous pulmonary valve endocarditis: incidence, prevention and management.Arch Cardiovasc Dis. 2014;107(11):615-24.
11.McElhinney DB, Hellenbrand WE, Zahn EM,et al. Short- and medium-term outcomes after transcatheter pulmonary valve placement in the expanded multicenter US melody valve trial. Circulation. 2010;122(5):507–516.
12.Zahn EM, Hellenbrand WE, Lock JE,et al. Implantation of the melody transcatheter pulmonary valve in patients with a dysfunctional right ventricular outflow tract conduit early results from the US Clinical trial. J Am Coll Cardiol. 2009;54(18):1722–1729.
13.Berman D P, McElhinney D B, Vincent J A, et al. Feasibility and short-term outcomes of percutaneous transcatheter pulmonary valve replacement in small (< 30 kg) children with dysfunctional right ventricular outflow tract conduits[J]. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2014, 7(2): 142-148.
14.Van Dijck I, Budts W, Cools B，et al. Infective endocarditis of a transcatheter pulmonary valve in comparison with surgical implants. Heart. 2015;101(10):788-93.
15.Malekzadeh-Milani S, Ladouceur M, Patel M, et al. Incidence and predictors of Melody® valve endocarditis: a prospective study.Arch Cardiovasc Dis. 2015 ;108(2):97-106.
Fraisse A, Assaidi A, Mauri L, et al. Coronary artery compression during intention to treat right ventricle outflow with percutaneous pulmonary valveimplantation: incidence, diagnosis, and outcome. Catheter Cardiovasc Interv. 2014;83(7):E260-8.
16.Boudjemline Y, Malekzadeh-Milani S, Patel M, et al. Predictors and outcomes of right ventricular outflow tract conduit rupture during percutaneous pulmonary valve implantation: a multicentre study. EuroIntervention. 2014 Sep 22. pii: 20130224-02.
17.Cao QL, Kenny D, Zhou D,et al. Early clinical experience with a novel self-expanding percutaneous stent-valve in the native right ventricular outflowtract. Catheter Cardiovasc Interv. 2014;84(7):1131-7.
18.Vezmar M1, Chaturvedi R, Lee KJ, et al.Percutaneous pulmonary valve implantation in the young 2-year follow-up. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3(4):439-48.
19.Caldarone CA, McCrindle BW, Van Arsdell GS, et al.Independent factors associated with longevity of prostheticpulmonary valves and valved conduits. J Thorac Cardiovasc Surg. 2000;120(6):1022-30; discussion 1031.
20.Chen PC, Sager MS, Zurakowski D,et al. Younger age and valve oversizing are predictors of structural valve deterioration after pulmonary valve replacement in patients with tetralogy of Fallot. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012;143(2):352-60.
21.Cheatham JP, Hellenbrand WE, Zahn EM, et al. Clinical and Hemodynamic Outcomes Up to 7 Years After Transcatheter Pulmonary Valve Replacement in the US Melody Valve Investigational Device Exemption Trial. Circulation. 2015 May 5. pii: CIRCULATIONAHA.114.013588
